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企业OA多肽药物经过近百年的发展，已经渗透到众多疾病领域，尤其在某些代谢性疾病和罕见病的商业和临床地位突出，特别是在糖尿病、肢端肥大症和产后出血三个适应症拥有不可替代的地位。本文将简单梳理多肽药物的研发现状，及代表性的研发公司供大家参考。
（已上市多肽药物疾病领域分布）
（多肽药物技术迭代）
（创新多肽药物代表公司）
（最具潜力的多肽分子-环肽及其优势）
（环肽除具有成为某个靶点的抑制剂或调节剂潜力外，还可能作为载体递送不同药物分子，并以其独特优势可能成为药物递送领域新的底层技术）
创新多肽药物代表性公司
Brim Biotechnology全福生技–色素上皮衍生因子（PEDP）相关肽
标签：天然肽序
简介
全福科技的「PEDF衍生之短链多肽（PEDF-Derived Short Peptide, PDSP）」平台是从人体普遍存在的色素上皮衍生因子（Pigment epithelium-derived factor, PEDF）所衍生而来。其可促进多种干细胞之增生及分化的作用机制与一般生长因子或有细胞无法控制增生而致癌的机制不同，并已在数种疾病动物模型中展示治疗潜力，包括角膜损伤、骨关节炎、皮肤伤口、肌腱损伤、雄性斑秃等。
产品线：
Lead asset
BRM421，外用眼药水，具有加速角膜修复作用，用于中重度干眼症患者。BRM421的症状活性成分是一种由29个来自色素上皮衍生因子(PEDF)的氨基酸组成的合成肽，具有神经营养和抗炎特性。PEDF是一种分泌糖蛋白，具有许多已知的生物学效应，包括促进眼表组织再生。BRIM已经完成了两项干眼综合征临床研究，一项是FIH II期研究，另一项是SIH II/III期研究。这两项研究表明BRM421是一种安全、有效的干眼综合症治疗方法。预计将于2022年底进入III期研究，并于2026年提交NDA。
Palatin technologies–基于黑皮质激素和利钠肽药物研发
标签：基于黑皮质激素和利钠肽受体系统，外用/口服环肽药物
简介
Palatin Technologies一家生物制药公司，基于可调节黑皮质素和利钠肽受体系统的活性分子来开发first-in-class药物，拥有用于治疗医疗需求和商业潜力巨大的疾病的靶向受体特异性候选产品，目前主要聚焦于炎症和自身免疫性疾病。Palatin的战略是开发产品，然后与行业领导者形成营销合作，以最大限度地发挥其产品的商业潜力。
Lead asset
PL9643- MCR pan-agonist （但不激活MC2R），环肽。MC1R/MC5R泛激动剂，外用滴眼液，在研适应症为干眼症（Dry eye Disease，DED）和糖尿病性视网膜病变，疗效与糖皮质激素相似，但安全性更佳。在治疗DED的临床前研究中被证实可显著减少角膜上皮损伤，实现与Restasis®(环孢菌素滴眼液)相似的效果。PL9643在干眼症患者中的关键三期临床研究MELODY-1已于2021年12月启动。此外，为支持新药申请，第二个三期临床研究MELODY-2和长期安全性研究MELODY-3将按计划启动。预计MELODY-1的顶级结果将于2022年下半年公布，MELODY-2数据将于2023年下半年公布，NDA提交日期为2024年上半年。
Apellis Pharmaceuticals –基于C3补体的药物研发
标签：C3补体系统，双环肽，多功能肽
简介
Apellis是一家靶向C3疗法研发公司。Apellis治疗领域包括眼科、神经系统疾病和罕见病领域，并在相应领域做了深入布局，不断进行产品迭代。主要在研产品为pegcetacoplan（APL-2），用于治疗多种罕见病，包括PNH（阵发性夜间血红蛋白尿，2021已上市），及治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)地理萎缩(Geographic Atrophy，GA，导致失明的主要原因，全世界500万患者，无获批疗法)， IC-MPGN/C3G（免疫性复杂性膜增生性肾小球肾炎/C3肾小球病）和ALS（肌萎缩侧索硬化），以及CAD（冷凝集素病）和HSCT-TMA（造血干细胞移植血栓性微血管病）。
产品线
Lead asset
APL-2(Pegcetacoplan)：靶向性C3抑制剂，可用于调节补体的过度激活(过度激活是导致许多严重疾病发生和发展的原因)。APL-2是经由体外进化筛选噬菌体展示组合肽库衍生而来的二硫键形式的双环肽, 含13个氨基酸，由聚乙二醇聚合物偶联而成，可特异性地结合C3和C3b。目前，Apellis正评估APL-2在血液、眼科、肾脏病和神经性学等多个领域治疗潜力。
2021年5月14日，Pegcetacoplan获得FDA批准（阵发性睡眠性血红蛋白尿，disruptive therapy），该补体靶向药物在临床试验中完胜Soliris补体领域唯一重磅药物就是Alexion的C5抗体Soliris，2018年Alexion二代C5抗体Ultomiris获批，2020年两药合计销售额高达51亿美元）。FDA也已授予APL-2治疗GA的快速通道资格；此前，APL-2已被FDA和EMA授予治疗C3G(C3肾小球病)的孤儿药称号。
2022年3月16日Apellis公布了DERBY和OAKS 三期研究的长期数据，这表明用玻璃体内注射pegcetacopla，在18个月时，可持续减少的GA变的生长，并显示了对继发于年龄相关性黄斑变性(AMD)的GA患者良好安全性。相关数据将包含在公司计划于2022年第二季度向FDA提交的新药申请中。如果成功上市，将成为GA领域首个获批疗法。
此外，在眼科疾病方面，Apellis还布局了下一代的Wet AMD疗法APL-2006，一种VEGF/C3/C3b 多靶点抑制剂。具有更好地治疗Wet AMD和GA潜力，给药频率降低，预计2022年底IND。
图片（APL-2006示意图及靶点活性）
Amytrx Therapeutics-针对慢性疾病的抗炎肽药物研发
标签：双功能穿膜肽，炎症性疾病
简介
Amytrx成是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患有慢性炎性疾病的患者提供下一代新型抗炎肽疗法
产品线
Lead asset
AMTX-100是可穿透细胞的抗炎肽，由人成纤维细胞生长因子4（human fibroblast growth factor-4，FGF-4）和NF-kB的细胞核定位序列（the nuclear localization sequence，NLS）组成，序列通过生物工程手段获得，通过靶向输入蛋白来调节慢性和急性炎症，而输入蛋白是大型炎症转录因子的核转运体，促进炎症细胞因子和趋化因子的产生，通过自然过程恢复免疫和代谢平衡。
AMTX-100于2020年3月启动了治疗轻中度特应性皮炎（湿疹）的I/IIb期临床试验。临床前的安全性研究涵盖了其他几种炎症性皮肤病，包括牛皮癣，酒渣鼻，痤疮，1型和2型疱疹以及带状疱疹，可能会加速这些适应症的临床发展。Amytr还开发了AMTX-100的各种剂型，包括注射、口服、滴眼剂和鼻喷雾剂以增强用于全身或高浓度局部给药的治疗剂的特异性和安全性，并拓展用于其他炎症性疾病。
（AMTX-100作用机理）
Protagonist Therapeutics–口服环肽药物的开发
标签：多肽库，口服环肽，抗体替代
简介
Protagonist一家临床阶段的生物制药公司，该公司使用专有技术平台来发现和开发基于肽的新型药物，以满足未满足的重大医疗需求。Protagonist的技术平台包括①Vectrix™-分子设计工具和约束骨架的大型虚拟文库，允许针对特定的靶点从头选择多肽骨架；②随机库和噬菌体展示技术：允许发现和优化多肽先导化合物；③多肽药物化学：能够优化和细化效力、选择性、口服稳定性和GI限制；④口服稳定性测定：模拟化学、生物学机制以及限制多肽化合物达到口服稳定性必须克服的物理障碍的体外和离体测试和系统；⑤针对GI限制的体内药理学工具：用于量化各种GI组织隔室中的化合物浓度和活性以开发具有最小全身暴露量的口服药品的工具；⑥生物利用度：通过制剂、SAR等实现高的系统利用度。
（Protagonist的技术平台）
产品线
Lead asset
公司真性红细胞增多症治疗候选肽药物Rusfertide关键Ⅲ期临床预计于2022 Q1启动。治疗溃疡性结肠炎的 α4β7 整合素特异性拮抗肽PN-943（对应TakedaVedolizumab），对应预计2022Q2公布II期临床顶线结果；治疗斑块型银屑病的口服IL-23 受体拮抗肽PN-235（对应Janssen Ustekinumab）已开始IIb期临床受试者给药。
Aileron Therapeutics – 化疗保护剂多肽药物研发
标签： 噬菌体展示，胞内PPI, 穿膜双靶点订书肽
简介
Aileron是一家临床阶段肿瘤化疗保护公司，致力于从根本上改变癌症患者的化疗体验，减轻或消除由化疗引起的副作用。公司的精准医疗策略旨在选择性地保护全身多种健康细胞类型免受化疗的影响同时保证对癌细胞的持续攻击。
Lead asset
ALRN-6924（a First-in Class Dual Inhibitor of MDMX and MDM2），是依据噬菌体展示技术研发的鼠双微染色体2基因 (mouse double minute 2, MDM2)和鼠双微体基因 X (mouse double minute X, MDMX)的双重抑制剂订书肽。公司凭借噬菌体展示订书肽技术, 利用其专有的化学交联手段, 通过与具有刚性结构的碳氢化合物形成碳碳键从而稳固多肽的α-螺旋结构。由此形成的订书肽具有良好的细胞膜穿透性质, 能靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用靶标。
ALRN-6924作为一种由碳氢键形成侧链环合的穿膜订书肽，在化疗前给药，可选择性保护p53突变癌症患者的健康细胞，从而减少或消除由化疗引起的副作用。其作用机制是，模拟人体内的p53蛋白并选择性结合MDMX/MDM2，从而激活患者健康细胞中原本存在的p53蛋白，暂时并可逆地暂停细胞周期，以保护健康细胞免受化疗攻击；而癌细胞中的p53蛋白由于变异失去正常功能，导致癌细胞增长。因此，化疗对不断增殖的癌细胞仍然有效。
（ALRN-6924作用机制）
在2021年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上，Aileron公布了p53突变小细胞肺癌(SCLC)患者接受二线拓扑替康治疗的1b期试验结果。临床结果显示了ALRN-6924的“‘triple-play”治疗效果，减少了化疗引起的中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血症，以及降低了血小板和红细胞输血需求。
（ALRN-6924在SCLC患者中的“‘triple-play”治疗效果）
Bioniz Therapeutics –多细胞因子抑制剂
标签：“基于结构的理性设计+筛选”多功能肽，订书肽
简介
Bioniz 一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发一系列首创的基于肽的多细胞因子抑制剂，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。公司的药物设计理念是“基于结构的理性设计+筛选”，寻找疾病相关细胞因子的共同点，开发能够同时针对某种疾病相关的不同细胞因子的药物。公司于2022年2月16日，被Equillium公司收购。BIONIZ的药物设计理念：寻找疾病相关细胞因子的共同点，开发能够同时针对某种疾病相关的不同细胞因子的药物。如其开发最快的候选药物BZN-1就是能够同时拮抗IL2/IL9/IL15（PEG修饰的模拟部分IL2/IL15结构的多肽拮抗剂）。 BNZ-1设计逻辑：①能够形成螺旋结构；②保留与γc受体结合的关键氨基酸；③其氨基酸尽可能均等的来源于IL2和IL15保持功能上的平衡。
（Bioniz M3平台）
（Bioniz产品管线）
Lead asset
BNZ-1 (IL-2/9/15 Inhibitor)-PEG肽分子，作为一种多细胞因子抑制剂和一种新型的免疫肿瘤药物，它整合了抑制恶性细胞，激活肿瘤免疫力和抑制炎症的功能。用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。Bioniz开展了一项CTCL的1/2期研究，在该研究中，BNZ-1显示出相对于标准治疗的安全性和有效性的实质性改善。Equillium计划首先将BNZ-1的进一步开发重点放在尚无获批药物的斑秃上。
BNZ-2 (IL-15/21 Inhibitor) -选择性地抑制IL-15和IL-21，皮下给药。BNZ-2已经进行了大量的转化工作，支持其治疗多种胃肠道疾病的潜在用途，IL-15和IL-21协同作用，驱动乳糜泻和其他炎症性肠道疾病、与肝脏疾病的病理学。该疗法预计2022年下半年开启1期临床，在乳糜泻患者中进行概念验证评估，旨在解决尝试维持无麸质饮食后仍出现症状的患者未满足的需求。
其他多肽创新药物研发公司
Peptide logic致力于开发前所未有的肽治疗模式，其技术平台Modular semi-synthetic biologics technology来自CovX/Pfizer，结合合成肽和重组抗体的优势，开发用于疼痛和其他特定治疗领域的变革性肽-抗体偶联物(Peptide-antibody conjugates，PACs)。管线中最快的项目为外周限制的长效kappa-opioid receptor (LA-KOR)激动剂，作为非成瘾性镇痛药，以替代处方阿片类药物用于中重度疼痛，并作为抗瘙痒剂用于瘙痒。每周一次给药频率，以最大限度地提高给药便利性、依从性和有效性，使其非常适合长期使用。目标适应症还包括骨关节炎痛疼、尿毒症瘙痒和皮肤病中的疼痛和瘙痒。
另外肽-抗体偶形式的在研药物还有MedImmune开发的MEDI4166，通过在PCSK9抗体N端轻链加[G4S]3A 连接子与GLP1类似物短肽融合而成，计划用于具有高心血管风险的T2D(2型糖尿病)患者，在超重或肥胖的2型糖尿病患者中可以以剂量依赖性方式显著降低LDL-胆固醇水平。然而，在任何剂量的MEDI4166下，餐后葡萄糖水平没有显著降低，因此于2019年终止研发。
由Amgen、VielaBio和AstraZeneca/Medimmune联合开发的AMG 570，也是一种肽-抗体偶联物，由靶向BLys的多肽和ICOS抗体融合而成。BLys在B细胞的增殖方面扮演重要角色，ICOS是T细胞共刺激配体(ICOSLG)的受体，对T细胞的功能与存活非常重要。AMG 570能够同时阻断BLyS通路和ICOS通路，因此AMG 570可以同时抑制B细胞和T细胞的活性，用于治疗全身性红斑狼疮或狼疮肾炎，类风湿性关节炎（RA）、克罗恩氏病自身免疫性溶血性贫血等。目前其治疗全身性红斑狼疮临床在全球范围处于2期阶段，中国1期临床研究中。
此外，聚焦于血糖管理和胃肠疾病的多肽创新药研发公司ZealandPharma，及多肽新药发现的平台型公司如Peptidream和BicycleTherapeutics 信息较多，在此不做赘述。
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参考资料
1. Muttenthaler, Markus, et al. Nature Reviews Drug Discovery 20.4 (2021): 309-325.
2. 肽研社
3. Cary, Douglas R., et al. "Constrained peptides in drug discovery and development." Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 75.11 (2017): 1171-1178.
4. https://www.peptidream.com/
5. https://www.brimbiotech.com/
9. https://www.protagonist-inc.com/
10. https://www.aileronrx.com/
11. http://share.aileronrx.com/posters/Aileron_ESMO_2021_Andric_Final.pdf
13. https://www.equilliumbio.com/home/
14. https://www.peptidelogic.com/
15. 生物制品圈，当GLP1遇上 PCSK9 , 1+1大于2, 还是旧瓶新酒?，2019.09.19
16. 医药观澜，靶向BAFF和ICOSL！安进双特异性抗体在中国获批临床，2021.04.13